Serijska oprema za M-klasu uključuje prednje zračne jastuke, prednje bočne zračne jastuke i zračne zavjese. Stražnji bočni zračni jastuci dostupni su u dodatnoj opremi. Zračni jastuci pružaju prikladnu zaštitu u svakoj situaciji. Primjerice, u frontalnom sudaru, prednji zračni jastuci se aktiviraju u dva stupnja, ovisno o ozbiljnosti nezgode.

Ako se na prednje suvozačko sjedalo postavi dječja sjedalica Mercedes-Benz s odašiljačem, sustav automatskog prepoznavanja dječje sjedalice, dostupan u dodatnoj opremi, može spriječiti aktivaciju prednjeg zračnog jastuka za suvozača. Zatezač sigurnosnog pojasa, bočni zračni jastuk i zračna zavjesa ostaju aktivni kako bi se zaštitilo dijete u sjedalici.

Dodatni senzor za prepoznavanje prevrtanja vozila u kontrolnoj jedinici zračnog jastuka može aktivirati sve zatezače sigurnosnog pojasa i obje zračne zavjese u određenim situacijama prevrtanja vozila.

U slučaju snažnog bočnog sudara, zračne zavjese i bočni zračni jastuci pružaju dodatnu zaštitu. Zračna zavjesa se razmotava poput zavjese na napuhavanje između stupa A i C, pružajući dodatnu zaštitu za putnike na prednjim i stražnjim sjedalima.

Poboljšani sustav aktivnih naslona za glavu NECK-PRO, dizajniran da smanji opasnost od trzajne povrede vrata, dostupan je za prednja sjedala. NECK-PRO je u cijelosti ugrađen u prednje naslone za glavu te u slučaju stražnjeg naleta na vozilo podupire glavu ranije. Ako senzori registriraju sudar, otpušta se unaprijed nategnuta opruga koja pomiče naslone za glavu prema naprijed i prema gore. Nakon aktivacije, nasloni za glavu mogu se ručno vratiti u prvobitan položaj. Još jedna novost je upozorenje za sigurnosni pojas za vozača i suvozača.

Čak prije nego što dođe do sudara, M-klasa se priprema na njegov učinak: sustav PRE-SAFE® u serijskoj opremi poduzima preventivne mjere u odlučujućim trenucima prije nego što dođe do nezgode. Ako senzori prepoznaju situaciju kočenja u nuždi ili snažnog predupravljanja ili podupravljanja, kao mjeru opreza, sustav PRE-SAFE® čvrsto zateže prednje sigurnosne pojaseve pomoću električnih motora, dok se prednje suvozačko sjedalo pomiče u položaj u kojem će se bolje nositi s udarcem (ova funkcija dostupna je samo u kombinaciji s paketom Memory). U situacijama vožnje s visokom razinom dijagonalne dinamike, što znači da se vozilo nalazi u neposrednoj opasnosti od bočnog sudara ili prevrtanja, bočni prozori i pomični krov (ako je ugrađen) automatski se zatvaraju. Kada opasnost prođe, napetost sigurnosnih pojaseva se smanjuje. Sve ostale komponente koje su se aktivirale mogu se vratiti u prvobitan položaj.