U E-klasi bogat niz sigurnosnih sustava zajednički pokušava spriječiti nezgodu. Međutim, dođe li do najgoreg, uključuju se mjere sigurnosti putnika štiteći putnike u vozilu i one na cesti. Zaštita putnika dolazi u obliku čvrstih sigurnosnih ćelija, prilagodljivih prednjih zračnih jastuka koji se aktiviraju u nekoliko faza ovisno o jačini udarca, bočnih zračnih jastuka, zračnih zavjesa i kneebaga za vozače.

Na sjedalu vozača i suvozača nalaze se posebni nasloni za glavu NECK-PRO. U slučaju udara u stražnji dio vozila, opterećena opruga velikom brzinom gura naslon za glavu oko 56 mm naprijed i 23 mm prema gore kako bi u što ranijem stadiju pružio oslonac glavi putnika. Time se uvelike smanjuje mogućnost trzajnih ozljeda.

Aktivni poklopac motora sigurnosna je značajka za zaštitu drugih korisnika na cesti i pomaže smanjiti rizik od ozljeda pješaka i biciklista. Dođe li do sudara, stražnji dio aktivnog poklopca podiže se pomoću opruge za pet centimetara. Time se stvara i dodatni prostor za udubljenje poklopca kako bi apsorbirao udarac i spriječile ozbiljne ozljede.